Adipositas – Darmflora spielt entscheidende Rolle

Neuer Denkansatz zur innovativen Behandlung von Adipositas und Folgeerkrankungen

 Neue wissenschaftliche Erkenntnisse bieten vielversprechende Ansätze im Kampf gegen Adipositas und die damit assoziierten Folgeerkrankungen, wie Diabetes mellitus Typ 2, kardiovaskuläre Erkrankungen und Fettstoffwechselstörungen. Neben Überernährung und Bewegungsmangel – den Hauptursachen für die Entstehung der Fettsucht – rückt jetzt verstärkt der Darm und seine Flora ins Blickfeld. Humanstudien zeigen, dass sich die Zusammensetzung der Darmflora bei Übergewichtigen wesentlich von der eines Normalgewichtigen unterscheidet.

Darmbakterien verantwortlich für Energieausbeute aus Nahrung

Bei adipösen Menschen nimmt die Bakteriengruppe der Firmicutes zu, während die Gruppe der Bacteroidetes geringer wird. Auch die Vielfalt der Bakterien ist bei Adipositas reduziert. Ob dies Ursache oder Folge der Erkrankung ist, bleibt noch unklar. Sicher ist, dass der Wandel der Darmflora das Milieu im Darm verändert. Bestimmte Darmbakterien produzieren im Verdauungsprozess bestimmte Stoffwechselprodukte. In der Flora von Übergewichtigen gibt es mehr Enzyme, die Stärke und andere Polysaccharide spalten. Diese Änderung des metabolischen Potenzials bewirkt, dass mehr Energie aus der Nahrung gewonnen werden kann. 

Gestörte Darmbarriere öffnet pathogenen Keimen die Tür

Neueste Erkenntnisse zeigen, dass sowohl Adipositas als auch Adipositas-assoziierte Erkrankungen mit einer subklinischen Entzündung einhergehen. Diese hat ihre Ursache in einer gestörten Darmbarriere, die es pathogenen Keimen ermöglicht, durch die Darmwand zu dringen. Im Körper lösen sie dann die Entzündung aus. Die Darmbarriere ist eigentlich unser Schutzwall zur Außenwelt. Sie ist verantwortlich dafür, welche Stoffe in den Körper hineinkommen und welche draußen bleiben müssen. Das Funktionieren der Darmbarriere wird stark von der Darmflora beeinflusst. Ist die Darmflora gestört, kann die Darmbarriere nicht richtig funktionieren. Somit stellen die bakterielle Darmflora und die gastrointestinale Barriere neue Zielstrukturen für innovative Therapieansätze zur Behandlung der Adipositas und Adipositas-assoziierter Folgeerkrankungen dar. Vielleicht wird es in Zukunft möglich sein, mit spezifischen Probiotika die Zusammensetzung der Darmflora so zu modulieren, dass diesen Erkrankungen beziehungsweise ihren Folgen entgegengewirkt werden kann.

Deutsche Gesellschaft für mukosale Immunologie und Mikrobiom

 

 

Übergewicht-Sind die Bakterien schuld?

von Prof. Dr. Peter Prohm

 Die Frage nach der Ursache des Übergewicht ist einfach zu beantworten: es ist eine Frage der Energiebilanz.  Ob man zunimmt oder nicht, jede Kalorie, die zusätzlich zu dem Grundumsatz und dem Energiebedarf, der durch die routinemässige Tätigkeit  (Arbeit, Sport, Freizeitaktivität etc.) hinzukommt, sorgt für eine Zunahme des Fettgewebes. Die Ausreden der Dicken sind bekannt: schwere Knochen, guter Futterverwerter, Gelenkprobleme, deshalb kein Sport, und so weiter. Häufig werden auch die Gene als schuldige Faktoren verantwortlich gemacht: „Die Figur habe ich von meiner Mutter, da kann ich nichts dafür“. Jeder der Übergewicht hat weiß, dass das nur eine untergeordnete Rolle spielt. Nun hat man einen neuen Schuldigen ausgemacht, die Bakterienflora im Darm, dem Mikrobiom. Und hier scheint nun etwas dran zu sein.

 

In den letzten Jahrzehnten ist intensiv Forschung betrieben worden und Zusammenhänge zwischen dem Mikrobiom und der Gesundheit festgestellt worden. Verschiebungen in der Zusammensetzung des Mikrobiom waren  vergesellschaftet mit Immundefekten, eine vermehrte Empfänglichkeit für Infektionen und, anderen nicht darmbezogenen Krankheiten. Hierzu zählen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Übergewicht, Diabetes, Lebererkrankungen und sogar Erkrankungen des Gehirns.

 

Man stellte fest, dass viele dieser  Darmerkrankungen mit einer Fehlbesiedlung des Darmes durch Bakterien vergesellschaftet sind. Es dauerte nicht lange, bis auch über den Zusammenhang zwischen Übergewicht und einer veränderten Zusammensetzung der Darmflora nachgedacht wurde. Durch Fehlbesiedlung des Darmes kann es auch zu einer Verschiebung innerhalb der Darmoberfläche kommen, so dass hier Lücken entstehen und krankmachende Stoffwechselprodukte, gebildet durch die Bakterien, in den Blutkreislauf gelangen können.

 

Wie setzt sich nun die Darmflora zusammen?

Im Prinzip  ist die Darmflora ein völlig eigenständiger Kosmos. Etwa 1000 Trillionen Bakterien besiedeln den Darm, dies entspricht etwa dem Zehnfachen unserer Körperzellen. Das Gewicht der gesamten Darmflora beträgt etwa ein bis zwei Kilogramm. Das Mikrobiom, die Gesamtheit des bakteriellen Kosmos, teilt sich in mehrere Schichten auf: die äußere Schicht ist mit Bakterien dicht besiedelt, zur Darmwand hin nimmt die Besiedlung ab, bis hinab zur innersten Schicht, die völlig steril ist. Beim gesunden Menschen ist diese Zusammensetzung der Bakterien im Prinzip festgelegt, geringfügige Abweichungen und individuelle Unterschiede sind natürlich vorhanden. Über 1000 verschiedene Arten von Bakterienteilen sich den Bakterienpool auf.

So wurde die Anzahl der verschiedenartigen Bakterien im Darm von Eckburg und Mitarbeiter (Universität Stanford) auf etwa 500-1000 Bakterienarten bestimmt. Ein ähnliches Ergebnis wurde von Gill (The Institute for Genomic Research, 9712 Medical Center Drive, Rockville, MD 20850, USA) und anderen im Jahr 2006 festgestellt. Beide Ergebnisse erschienen in der renommierten Zeitschrift Science.

Eine andere multinationale Arbeitsgruppe (Li und Mitarb) aus Hong Kong und anderen Ländern bestimmten Gen- Sequenzen von 1267 Individuen.  Hierbei erstellten sie fest, dass das menschliche Mikrobiom mindestens hundertmal mehr Gene beinhaltet als der menschliche Gen-Pool.

 

Die Vielfalt der Gene dieses Pools ist beachtlich: mehr als 3,3 Millionen verschiedenartige Gene der Bakterien wirken innerhalb des Darmes, der Genpol unseres eigenen Körpers beträgt nur einen Bruchteil hiervon (eins durch 150). Eine Veränderung der Darmflora könnte durchaus Ursache für die Entstehung der verschiedensten Krankheiten darstellen. Hierunter fallen nicht nur die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sondern auch Verdauungsstörungen, das Reizdarmsyndrom und Missempfindungen des Bauches wie Krämpfe und Flatulenzen (übermässige Gasbildung). Über die Ernährung kann ein erheblicher Einfluss auf die Zusammensetzung des Mikrobiom ausgeübt werden. Bei einer  Kohlenhydrat - reichen Ernährung wird das Gleichgewicht zu den Bakterien hin verschoben, die Kohlenhydrate  verstoffwechseln. Die Folgen sind bekannt: vermehrte Gasbildung und die damit verbundenen Unannehmlichkeiten, wie ein geblähter Bauch und Bauchkrämpfe.

 

Die Stoffwechselaktivität der äußeren Schleimschicht mit ihrer Bakterienbesiedlung ist eminent wichtig. Hier werden gegen Krankheits - verursachende Keime wirksame Eiweißstoffe produziert, welche die Abwehr in diesem Bereich koordinieren. Die innere und die äußere Schleimschicht schirmen die empfindliche Darmoberfläche gegen krankmachende Keime wirkungsvoll ab, sie funktionieren gleichsam als Barriere. Zurzeit laufen intensive Forschungsvorhaben um Medikamente zu entwickeln, welche die Barrierefunktion der Schleimschicht wiederherstellen sollen. Besonders bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wurde entdeckt, dass Defekte in der Schleimschicht das Eindringen von krankmachenden Bakterien und ihren Stoffwechselprodukten durch die Darmwand Immunreaktionen auslösen können.

Doch nun zu den Fakten, die das Übergewicht betreffen:

Die krankhafte Adipositas ist häufig mit zusätzlichen Erkrankungen vergesellschaftet: Diabetes mellitus Typ 2, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Fettstoffwechselstörungen. Die Haupt-Ursachen sind bekannt, werden aber gerne verdrängt, Überernährung und Bewegungsmangel. In jüngster Zeit rückt die Besiedelung des Darmes mit Bakterien in den Fokus der Analysen, sodass hier Unterschiede zwischen der Darmflora von normalgewichtigen Personen gegenüber den Übergewichtigen gefunden werden. Während die Gesamtzahl der Bakterien im wesentlichen konstant ist, ist sie doch bei Fettsüchtigen stark verschoben. Bakterien produzieren innerhalb des Verdauungsprozess definierte Stoffwechselprodukte sodass bei Fettsüchtigen Enzyme, die Zucker spalten, erhöht sein können. Wenn also mehr Zucker oder auch Stärke vermehrt gespalten wird, können diese auch vermehrt aufgenommen werden. Die Verwertung der aufgenommenen Nahrung ist somit effektiver, auch wenn das bezogen auf das Übergewicht nicht erwünscht sein kann. Hier hat der Begriff des guten Futterverwerters seine Berechtigung.

 

Kommt es zu einer Störung der Zusammensetzung der Darmflora nennt man das Dysbiose. Lücken in der Bakterienschicht der Darmflora werden gerne von Pilzen besiedelt, ganz besonders von Candida-Stämmen. Die Folgen können neben Hauterkrankungen auch Darmentzündungen und rheumaähnliche Beschwerden sein. Die harmloseren Beschwerden, die durch Pilze hervorgerufen werden, sind übermäßige Blähungen und ein aufgetriebener Leib.

 

In der Darmwand finden sich vielfältige Nervengeflechte, die die Darmtätigkeit und Stoffwechsel-Regulationen koordinieren, sie werden häufig auch als zweites Gehirn bezeichnet. Das Enterale Nervensystem (ENS) bildet ausgedehnte und vielfältig verzweigte Nervengeflechte die, ähnlich den zentralen Nervensystem, unserem Gehirn ähneln. So ist es nicht verwunderlich, dass zwischen der mikrobiologischen Aktivität der Darmschichten und des Mikrobiom als auch des Nervengeflechtes eine intensive Interaktion stattfindet. Die Interaktion findet über Stoffwechselprodukte des Mikrobiom statt. Dies können Eiweißstoffe, Fettsäuren und biogene  Amine sein, die die Funktion des enteralen Nervensystems beeinflussen.

 

Welche Funktion hat nun die Darmflora? Neben ihrer angestammten Funktion kommt es durch Rückkopplung mit dem Immunsystem zu einem Trainingseffekt. Es kommt zur Aktivierung des Stoffwechsels und der Durchblutung innerhalb der Darmwand, auch die Darmbeweglichkeit wird gefördert. Zusätzlich werden Vitamine gebildet. Das feine Zusammenspiel der einzelnen Komponenten kann durch viele Faktoren gestört sein, Beispiele sind Antibiotika, einseitige Ernährung, Bestrahlungsfolgen, Cortison-haltige Medikamente, um nur einige zu nennen. Ist das Gleichgewicht gestört, zum Beispiel durch ein übermässiges Angebot an Kohlenhydraten und Eiweiß, aber auch durch die Zerstörung eines Teils der Darmflora durch Antibiotika, ist das  Resultat eine Überwucherung mit Pilzen. Es werden Lücken in den dichten Mikrobiom-Film geschlagen die durch Pilzkolonien besetzt werden. Das sind jedoch keine regelhaften Krankheitserreger, sondern sogenannte Opportunisten, die bei Schwächung des Immunsystems, aus welchen Gründen auch immer, Krankheitswert besitzen. Die sich dann entwickelnde Candidose kann sich mit den verschiedensten Symptomen manifestieren: eine lokale Entzündung des Darmes, rheumatische Beschwerden, Fibromyalgie-ähnliche Symptome, Durchfälle, Fieberschübe et cetera.

 

Ein weiterer Punkt ist, dass eine Verschiebung der Darmflora die Darmbarriere durchlässig machen kann. Die innere Schicht der Schleimhaut ist quasi steril, da sie durch den Schleim abgedichtet wird. Sind hier Lücken vorhanden, können Stoffwechselprodukte und auch allergieauslösende Stoffe durch die Darmwand hindurch in den Blutkreislauf gelangen und entsprechende Krankheitsbilder auslösen. Von allergischen Krankheitsbildern bis hin über chronisch entzündliche Darmerkrankungen,, sind denkbar. Gelänge es, die Lücken in der Darmwand zu schließen, sodass keine krankheitserregenden Stoffe mehr durch die Darmwand hindurch in den Blutkreislauf gelangen, wäre dies ein erheblicher Fortschritt in der Therapie ausgewählter Krankheitsbilder.

 

Studien zeigten bei Übergewichtigen deutliche Unterschiede in der Zusammensetzung der Darmflora gegenüber Normalgewichtigen.

Emmanuelle Le Chatelier und Mitarbeiter (INRA, Institut National de la Recherche Agronomique, US1367 Metagenopolis, 78350 Jouy en Josas, France) verglichen 123 Normalgewichtige mit 169 übergewichtigen dänischen Patienten. Hierbei stellten sie fest, dass die Variabilität der Bakterienpopulation in der Gruppe der normalgewichtigen Population erheblich höher war als in der Gruppe der Übergewichtigen.

 

Ein weiteres Problem ist da sogenannte  Leaky-Gut-Syndrom. Dies bedeutet eine pathologische Durchlässigkeit der Schleimhaut für ortsfremde Moleküle, Antigene und Toxine. Bei einer Clostridium Überbesiedlung, zum Beispiel, kommt es hierzu. Nach einer Antibiotikabehandlung werden Massen an guten Bakterien abgetötet, so dass Clostridien deren Platz einnehmen können. Sind Sie in der Darmschleimhaut festgesetzt, scheiden sie Giftstoffe aus, die die Schleimhaut verletzen, so dass die Zellen schwer geschädigt und durchlässig werden.

 

Die wichtigsten Resultate wurden durch Tier-Experimente erzielt. Hierbei wurden keimfrei aufgezogene Mäuse benutzt um die alleinigen Wirkungen von Bakterien auf Stoffwechselprozesse und mögliche Erkrankungen zu untersuchen. Die Mäuse wurden durch Kaiserschnitt geboren und anschließend in einer keimfreien Umgebung aufgezogen, so dass sichergestellt war, dass äußere Einflüsse, im speziellen Bakterienpopulationen von außen, die Ergebnisse nicht beeinflussen konnten. So stellten Bernard S. Wostmann und Kollegen vom Lobund Laboratory der Universität von Notre Dame in Indiana fest, dass keimfreie Wistar Ratten 30 % mehr Kalorien benötigten um ihr Gewicht zu halten gegenüber konventionell aufgezogenen Ratten mit ihrem eigenen Mikrobiom.  Der Mechanismus war bis dato unklar, bis Fredrik Bäckhed und Mitarb.  aus der Arbeitsgruppe von  Jeffrey Gordon von der Washington Universität in Saint Luis Pionierarbeit leistete mit seinen Untersuchungen über das. Mikrobiom als spezieller Faktor, der die Fettaufnahme und Übergewicht beeinflusst. Hierbei kamen erstaunliche Ergebnisse zu Stande: obwohl die keimfrei aufgezogenen Mäuse eine erhöhte Nahrungsaufnahme hatten, wiesen die konventionell aufgezogenen Mäuse 42 % mehr Körperfett auf als die keimfreien Vergleichsgruppe. Dann übertrugen sie von der konventionell aufgezogenen Mäusepopulation Bakterien auf die keimfreien Mäuse und erstellten Erstaunliches fest: innerhalb von zwei Wochen nahm das Körperfett der keimfreien Vergleichsgruppe um 60 % zu. Gleichzeitig stellte sich eine Insulin Resistenz, Zunahme der Fettzellengröße und angestiegene Blutwerte an zirkulierenden Leptin und Glukose heraus. Dies konnte teilweise damit erklärt werden, dass normalerweise unverdauliche langkettige Zucker (Polysaccharide) in einzelne Zuckermoleküle aufgespalten wurden, die dann durch die Darmschleimhaut aufgenommen werden konnten.

 

Wenn es denn so ist, dass die Darmflora Einen solchen Einfluss auf das Übergewicht hat, sollte es auch möglich sein über die Darmflora, bzw. die Beeinflussung des Mikrobiom, auch das Übergewicht günstig zu beeinflussen. Auch hier wurden wiederum der Tierexperimente durchgeführt die nachgewiesen haben, dass bei Stuhltransplantationen in der Tat das Gewicht beeinflusst werden konnte. So setzten Mäuse, die mit dem  Mikrobiom von übergewichtigen Mäusen geimpft wurden, massiv Fett an. Die Transplantation des Mikrobiom von schlanken Mäusen veränderte hingegen nichts. P.J. Turnbaugh und Mitarbeiter aus St.Louis konnten durch weiterführende Experimente zeigen, dass auch das Mikrobiom, welches vom Menschen auf die Maus transplantiert wurde, in der Lage war, die Mäuse zum vermehrten Fettanbau zu beeinflussen. Hierbei beträgt der, dass das Mikrobiom von übergewichtigen Menschen und von schlanken Menschen auf die Mäuse übertragen wurden. Da die Mäuse keimfrei waren, kam lediglich das fremde Genom zum Tragen. Diese Experimente wurden an der Washington Universität in St. Lewis und im Departments für Chemie und Biochemie in Boulder Colorado durch  die Arbeitsgruppe von Jeffrey I. Gordon durchgeführt. Die Experimente wurden später noch verfeinert indem Zwillinge herangezogen wurden, die das Mikrobiom als Spender zur Verfügung zu stellen. Ein Zwilling war übergewichtig, der andere Zwilling war normal gewichtig. Auch hier waren die entsprechenden Gewichtszunahmen zu verzeichnen, je nachdem welches Mikrobiom transplantiert worden ist. Es ist keine Überraschung, dass auch die entsprechenden Stoffwechselparameter unter der entsprechenden Therapie sich veränderten.  Da Mäuse Koprophagen (sie fressen Kot) sind, konnte man nachweisen, dass bei isolierten Stämmen, die das Übergewichts- Mikrobiom innehatten, nach und nach dieses verdrängt wurde, wenn schlanke Mäuse hinzukamen.

 

 

Auch der Einfluss von Antibiotika auf die Population der Bakterien innerhalb des Darmes ist nicht zu unterschätzen. Aus der Tierzucht ist seit langem bekannt, dass niedrige Dosierungen von Antibiotika eine Zunahme an Gewicht bewirken. Da Fleisch üblicherweise nach Gewicht verkauft wird, ist die Zielrichtung klar. Bereits 1946 berichteten P.R.Moore und A.Evenson vom Department of Biochemistry and Agricultural Bacteriology der Universität von Wisconsin in Madison im Journal of  Biological Chemistry   über den Einsatz von  niedrig dosierten Antibiotika bei der Mast von Hühnern. auch bei der Aufzucht von Säugetieren (Kühe, Schweine und Schafe) konnte dieser Effekt nachgewiesen werden. Im Gegensatz hierzu konnte bei keimfrei aufgezogenen Hühnern dieser Effekt durch die Gabe von Antibiotika nicht hervorgerufen werden.

 

Auch beim Menschen wurde in den letzten Jahrzehnten häufig und kritiklos Antibiotika eingesetzt, parallel hierzu nahm die epidemieartige Zunahme an Übergewicht in der Bevölkerung zu. Vermutlich ist hier ein Zusammenhang zu sehen, ein Schelm wer sich Böses dabei denkt. Ein weiteres Problem welches in jüngster Zeit in den Fokus des Gesundheitssystems gerückt ist, ist die zunehmende Resistenz von Bakterien gegenüber Antibiotika. Harmlose Keime,  die sich als normale Bewohner auf der Haut befinden, entfalten plötzlich ihre zerstörerische Kraft und werden plötzlich lebensbedrohlich, wenn die körpereigene Abwehr reduziert oder völlig zusammengebrochen ist, zum Beispiel auf der Intensivstation.

 

Nicht nur im Tierversuch wurde der Einfluss der Bakterienzusammensetzung auf Erkrankungen und der Stoffwechselvorgänge untersucht, auch beim Menschen erfolgten intensive Analysen. So wurde der Begriff der Dysbiose geschaffen, der eine krankhaft veränderte Zusammensetzung der Darmflora beschreibt.  Dies fand seinen Niederschlag in der Aufnahme des Begriffs der Dysbiose in den in Diagnosen Katalog des ICD (K63.8). Der ICD beschreibt einen Diagnosen Baum, der standardisiert ist. Jede Erkrankung findet dort ihren Niederschlag, die Abrechnungssysteme der Krankenkassen und Krankenhäuser bauen auf diesen Diagnosenschlüssel auf.

 

Ausgehend von Tierversuchen stellten R.E. Ley und Mitarbeiter wiederum aus der Gordon-Forschungsgruppe signifikante Verschiebungen in der Darmflora von Menschen fest: übergewichtige Menschen wiesen niedrigere Bakteroiden  und mehr Firmicuten  Anteile innerhalb ihrer Bakterienpopulation des Darmes auf als eine schlanke Vergleichsgruppe.

Auch eine andere Bakteriengruppe geriet in den Fokus der Forschung: Bifido-Bakterien-Populationen waren bei Übergewichtigen deutlich verringert (M. Kalliomaki er al im Am J Clin Nutr, 2008).  im Gegensatz hierzu fand sich Staphylokokkus Aureus  in erhöhtem Maße bei übergewichtigen Kindern und schwangeren Frauen.

Nicht nur einzelne Bakterienstämme sondern die gesamte Population und ihre Zusammensetzung können Einfluss auf das Übergewicht von Patienten haben. So ist eine ausreichende Bakterienvielfalt wichtig um Übergewicht zu vermeiden, ja man kann sogar sagen dass eine verminderte Bakterienvielfalt fast schon eine eigene Klasse von einem Übergewichts-Mikrobiom darstellt.  Eine umfassende Analyse erfolgte durch Stanislav Mondot und Mitarb.  Vom Institut Curie/Paris in Digestive Diseases im Jahre 2013.

 

 

Hierauf aufbauend, wurden Therapien entwickelt das Mikrobiom durch so genannte Probiotika,  nämlich gute Bakterien, zu beeinflussen. Hierzu zählen vor allen Dingen die Bifidobakterien und Lactobacillen, aber auch Kolibakterien (Nissle). Der Gedanke, „guten Stuhl“ auf kranke Menschen zu übertragen, lag auf der Hand

Es wurden Stuhl- Transplantationen  durchgeführt, um das krankhaft veränderte Mikrobiom zu  reparieren. Dies ist keine Erfindung der Neuzeit,  bereits im vierten Jahrhundert wurde in China durch Ge Hong eine Behandlung mit einer Stuhl - Suspension  bei Patienten mit einer Lebensmittelvergiftung oder schweren Durchfällen durchgeführt. Diese wurde nicht etwa als Einlauf verabreicht, die armen Patienten mussten das per os zugeführt  bekommen.

 

 

1958 wurde erstmals bei vier Patienten mit einer schweren Pseudomembranösen Kolitis eine Stuhltransplantation durchgeführt.  Mittlerweile werden Stuhltransplantationen bei schweren Ckostridium difficile Infektionen durchgeführt mit einer Erfolgsrate von über 80%. Eine umfangreiche Analyse stellte im Jahr 2013 Z.Kassam und Mitarbeiter von der McMaster Universität in Ontario/Kanada im Am J Gastroenterology vor. Auch bei der Adipositas werden positive Effekte auf den Glucose und Fettstoffwechsel angenommen, die wissenschaftliche Literatur hierüber ist jedoch spärlich. Weitere Forschungsansätze werden zur Zeit verfolgt und es scheint so zu sein, dass die krankhafte Fettsucht und ihre negativen Stoffwechselentgleisungen durch eine Stuhltransplantation erfolgreich angegangen werden kann.